A volta do velho dilema: quando iniciar o tratamento?

O início do tratamento anti-retroviral (ARV) com uma contagem de células CD4 superior a 350/mm3 – o atual limite de início do tratamento na maioria dos documentos de diretrizes clínicas – reduz o risco de doença grave e morte, em comparação com um início mais tardio do tratamento, quando o CD4 estiver a níveis mais baixos. Essa é uma das conclusões da análise de um subgrupo da pesquisa SMART, um grande estudo que analisou interrupção de tratamento, publicada em uma edição de abril de 2008 do Journal of Infectious Diseases.

O estudo SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy) foi conduzido em 318 serviços de saúde de 33 países. O seu achado primário – o de que a interrupção do tratamento estava associada a um aumento do risco de doença grave e morte – foi publicado em 2006 no New England Journal of Medicine. No entanto, ao longo dos últimos cinco anos, uma série de outras conclusões sobre o SMART têm sido apresentadas em várias conferências internacionais.

As atuais orientações terapêuticas, tanto no Brasil quanto na Europa e nos EUA, recomendam adiar o início do tratamento em adultos assintomáticos até que o valor das células CD4 caia para valores inferiores a 350 células/mm3, ou inferiores a 200 células/mm3 nos países com poucos recursos. A elaboração dessas recomendações baseou-se nos resultados de estudos e na opinião de especialistas. As orientações foram estabelecidas com base em preocupações, no passado, sobre a relação risco/benefício decorrente de um início precoce da terapêutica com anti-retrovirais e com base no fato de que os eventos definidores de aids são mais raros diante de valores mais elevados de linfócitos CD4.

Havia, de fato, algum receio de que os possíveis benefícios de um início mais precoce do tratamento pudessem ser postos de lado devido aos vários efeitos colaterais e à toxicidade dos medicamentos. Além disso, há a ponderação sobre a qualidade de vida, a adesão dos pacientes, a resistência do organismo aos medicamentos e o alto custo do tratamento precoce em larga escala para os sistemas de saúde. Entretanto, evidências crescentes têm sugerido que essas orientações poderão ser revistas.

Em primeiro lugar, os dados provenientes de alguns estudos clínicos indicam que o risco de aids persiste, mesmo com contagens de CD4 superiores a 500 células/mm3. Em segundo, mesmo nos pacientes com contagens elevadas de CD4, o risco de aids ou morte diminui com o início do tratamento anti-retroviral, em comparação com os pacientes sem tratamento. Finalmente, o risco de doenças graves não relacionadas com a aids, incluindo câncer, é mais baixo quando as pessoas têm valores mais elevados de células CD4.

 

Tratamento com contagem alta de CD4

Há situações em que o tratamento deve ser iniciado mesmo quando as contagens de células CD4 estiverem mais altas? Evidências apresentadas em uma conferência internacional nos EUA em fevereiro de 2008, sugerem que sim. Os investigadores compararam as taxas de progressão da infecção pelo HIV e de morte em 23 estudos. Eles descobriram que os indivíduos HIV-positivos corriam um maior risco de vida do que a população em geral, mesmo quando as contagens de CD4 estavam acima de 350 células/mm3. Mais de 46 mil pacientes foram incluídos na análise dos pesquisadores. Homens gays tiveram apenas um ligeiro aumento no risco de morte comparados à população em geral, mas, para os homens heterossexuais e as mulheres, o risco de morte foi três vezes maior e, em alguns, dez vezes maior, no caso dos usuários de drogas injetáveis.

Embora os pesquisadores saibam que outros fatores, adversos ao HIV, podem ser a base para o maior risco de morte em alguns pacientes, particularmente entre os usuários de drogas injetáveis, eles acreditam que o próprio HIV estava causando as mortes, mesmo entre os pacientes com contagens de células CD4 mais altas. Os resultados desse estudo parecem contribuir para a discussão sobre qual seria o melhor momento para começar um tratamento anti-HIV. Hoje, há vários médicos que pensam que o início da terapia anti-retroviral, mesmo quando a contagem de células CD4 estiver em 500 células/mm3, traz benefícios maiores e mais duradouros. Para esses especialistas, nem mesmo os possíveis efeitos adversos dos medicamentos em médio e longo prazos justificariam retardar o início do tratamento.

Há evidências de que os pacientes com uma contagem de células CD4 de 350 células/mm3 possuem mais doenças relacionadas ao HIV e correm mais risco de morte do que aqueles com uma contagem de células CD4 de 500 células/mm3. Além disso, resultados do estudo SMART mostraram que uma contagem de CD4 baixa aumentava o risco de sérias doenças relacionadas ao HIV, como alguns cânceres, doenças do coração, dos rins e do fígado. Nesse sentido, os consensos terapêuticos, em breve, poderão recomendar que o tratamento se inicie quando a contagem de células CD4 estiver mais alta.

Infecções oportunistas

Recomenda-se, geralmente, que os pacientes com infecções oportunistas iniciem a terapia anti-HIV assim que possível. Há um estudo que demonstra que a introdução da terapia anti-HIV, enquanto um paciente ainda estiver em tratamento para suas infecções oportunistas, além de não aumentar o risco dos efeitos colaterais, reduz o risco de morte ou progressão da doença. Em outras palavras, seria melhor iniciar o tratamento anti-retroviral e não esperar até o término do tratamento da doença oportunista.

Pesquisadores americanos compararam dois grupos de pacientes doentes de aids que não estavam sob terapia anti-retroviral. Um grupo de pacientes iniciou, ao mesmo tempo, a terapia anti-HIV e o tratamento para infecções oportunistas. O outro, esperou para começar o tratamento anti-HIV até que o tratamento das doenças oportunistas tivesse terminado. O estudo não incluiu pacientes com tuberculose.

Os pacientes que adiaram o tratamento anti-HIV tiveram 50% mais chances de desenvolver uma doença oportunista ou de morrer, se comparados àqueles que iniciaram imediatamente o tratamento. As contagens de células CD4 aumentaram mais lentamente naquelas pessoas que esperaram para iniciar o tratamento, sendo que o início imediato do tratamento não apresentou maiores riscos.

De acordo com outro estudo norte-americano publicado na edição de janeiro de 2008 do Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, o início do tratamento anti-retroviral com valores de CD4 acima de 200 células/mm3 reduz o risco de neuropatia periférica, anemia e problemas renais, doenças que correspondem a sintomas de aids avançada.

Embora tenha havido uma evidência crescente de que um início do tratamento anti-HIV com valores mais elevados de CD4 pode reduzir o risco de doenças graves, vários especialistas alertam que não se pode menosprezar que os medicamentos podem causar efeitos secundários importantes. Alguns estudos, inclusive, têm sugerido que tais efeitos secundários causam mais sofrimento ao paciente do que as possíveis doenças associadas ao HIV.

Aumentos transitórios de carga viral

O objetivo do tratamento anti-retroviral é a redução da quantidade de partículas de HIV em circulação no sangue para níveis indetectáveis (inferior a 50 cópias/ml). Depois de iniciado o tratamento, aumentos sustentados da carga viral acima destes valores podem implicar o desenvolvimento de resistências aos medicamentos, queda da contagem de células CD4 e aumento do risco de progressão da infecção pelo HIV. Mas muitas pessoas cuja carga viral atingiu níveis indetectáveis apresentam ocasionalmente valores baixos de carga viral, que rapidamente se tornam de novo indetectáveis, são os chamados “blips”.

Um estudo holandês, chamado ATHENA, com mais de 4.400 pessoas com HIV e aids, publicado em maio de 2008 na revista Journal of Acquired Immune Deficiency Syn¬dromes, concluiu que cerca de 25% das pessoas em tratamento com anti-retroviral têm aumentos ocasionais da carga viral, os “blips”. Se a quantidade de vírus no sangue diminuir rapidamente para níveis indetectáveis e se esses “blips” se traduzirem apenas em pequenos aumentos da carga viral, parece não haver, nesses casos, o aumento do risco de progressão da infecção pelo HIV. A presença de “blips” não faz necessariamente cair a contagem de células CD4 e também não demanda alteração no esquema terapêutico.

No entanto, aumentos maiores ou mais persistentes dos valores de carga viral estão com frequência associados ao desenvolvimento de resistências, evolução da aids e conse¬quente necessidade de mudança do tratamento anti-retroviral. De acordo com os pesquisadores, os “blips” não acontecem por acaso e são parcialmente explicados por fatores relacionados ao próprio HIV e ainda porque os pacientes têm diferentes tendências para apresentar ou não “blips”.

A probabilidade de ocorrência de “blips” diminuiu ao longo dos anos pelo fato de o tratamento ter se tornado mais potente e de mais fácil adesão. Com isso, tem ocorrido maior supressão do HIV. Outra conclusão é que os “blips” ocorrem mais no inverno do que no verão, uma provável relação com resfriados e infecções por vírus influenza, mais comuns nos meses frios.


Diretrizes brasileiras: CD4 abaixo de 350

Conforme as diretrizes mais recentes, divulgadas em outubro de 2007 pelo Ministério da Saúde, hoje no Brasil o tratamento anti-retroviral é recomendado em pessoas assintomáticas, com contagem de linfócitos CD4 entre 200 e 350/mm3. O Consenso Terapêutico afirma que quanto mais próxima de 200 células/mm3 estiver a contagem de CD4, maior é o risco de progressão para aids. O risco é ainda maior se a carga viral estiver alta (maior que 100.000 cópias/mm3). A decisão de iniciar o tratamento depende da tendência de queda do CD4 e/ou de elevação da carga viral no organismo. Mas conta também a motivação do paciente de iniciar o tratamento, sua capacidade de adesão e a presença de outras doenças associadas.

No Consenso Terapêutico, que vale para o ano de 2008, houve uma mudança de recomendação em relação ao documento anterior. Agora, para as pessoas assinto¬máticas, com contagem de linfó¬citos CD4 entre 200 e 350/mm3, a regra é iniciar mais cedo o tratamento com anti-retrovirais. O objetivo é evitar que a contagem de CD4 se aproxime de 200/mm3. Já diante da presença de sintomas ou de outras manifestações relacionadas ao HIV, geralmente é necessário iniciar o tratamento anti-retroviral, independente dos exames de CD4 e de carga viral.

Mas cada caso é um caso, e esta é uma decisão que precisa ser considerada individualmente, entre médico e paciente. Para decidir juntamente com o paciente o melhor esquema anti-retroviral inicial, o médico deve considerar vários fatores: a capacidade de adesão à combinação receitada, a adequação à rotina, ao estilo de vida e à alimentação; a potência e os efeitos tóxicos imediatos e de longo prazo do tratamento; a presença de outras doenças além do HIV; o uso de outros medicamentos ao mesmo tempo; e o uso de álcool e drogas.

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